Epidemiología molecular del Cáncer

viernes, 23 de abril de 2021

Los avances en genómica, proteómica y transcriptómica han generado múltiples biomarcadores candidatos con potencial valor clínico. Su uso para la estadificación del cáncer y la personalización de la terapia en el momento del diagnóstico podría mejorar la atención al paciente permitiendo así resultados óptimos de la terapia, una disminución en el riesgo de recaída, y disminución del efecto de toxicidad de los fármacos por sobretratamiento. Esta línea de investigación se centra en la identificación de biomarcadores moleculares mediante análisis de perfiles de expresión génica en diferentes modelos de cáncer y su modulación según la ancestría del individuo. 

Ancestría genética como un potencial modulador de la expresión de los genes ERBB2/GBR7/MIEN1 en pacientes colombianas con cáncer de mama

En un estudio de corte transversal usando secuenciación de última generación encontramos que mujeres con cáncer de mama del subtipo luminal y con una mayor proporción de ancestría indígena expresan mayores niveles de mARN de los genes ERBB2/GRB7/MIEN1N1 que se localizan en el cromosoma 17 y su coexpresión se asocia con un peor pronóstico de la enfermedad en poblaciones con ascendencia europea. El objetivo de este estudio es evaluar la expresión diferencial de estos tres genes por ancestría genética y su asociación con variables de valor pronóstico en pacientes diagnosticadas   cáncer de mama invasivo en Colombia. Con los resultados de este estudio esperamos conocer factores pronósticos en cáncer de mama específicos de poblaciones mestizas que ayuden al control de esta enfermedad.

Investigadores: Silvia Juliana Serrano, Maria Carolina Sanabria.

Coinvestigadores: Juan Carlos Mejía, Carolina Echeverry (Clínica de las Américas, Medellín), Sabrina Vivian Herrera (Clínica de las Américas, Medellín), Carlos Andrés Ossa Gómez (Clínica de las Américas, Medellín), Jhon Faustino Bastidas (Hospital San Pedro, Pasto), Luz Sua (Fundación Valle del Lili, Cali).

Estudiante: Laura Rey Vargas, MS en Ciencias Biológicas. 

Biomarcadores en el modelo de Leucemias linfoblásticas agudas (LLA)

Nos hemos enfocado en la identificación de biomarcadores que permitan mejorar las estrategias para clasificar adecuadamente a los pacientes en grupos de riesgo desde el momento del diagnóstico. Es así como se encontró que una alta expresión de genes de la familia ID podrían jugar un papel como biomarcadores predictivos. En la actualidad se está analizando su papel inmunobiológico.

Investigadora: Alba Lucía Cómbita

Coinvestigadores: Leonardo Enciso, Paula Pinzón, Olga Lozano, Jovanny Zavaleta (Louisiana State University), Sandra Milena Quijano (Universidad Javeriana).

Estudiante: Nataly Cruz Rodríguez, doctorado.

Firmas de splicing alternativo con valor pronóstico para cáncer colorrectal en población latina

Mediante estudios de ancestría y de RNAseq en pacientes con cáncer se evaluarán genes e isoformas diferencialmente expresadas para analizar si se asocian con un peor pronóstico de la enfermedad. Para este estudio contamos con un convenio de colaboración doctor Luis Carvajal de la Universidad de California en Davis (UC Davis). Vías de carcinogénesis colorrectales como la de inestabilidad de microsatélites podrían asociarse a eventos como splicing alternativo y síntesis de isoformas.

Investigadores: María Carolina Sanabria, Luis Carvajal Carmona (UC Davis), Elkin Fabián Amaya.

Identificación de biomarcadores predictivos de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama

La identificación de estos biomarcadores podría ayudar a definir qué pacientes tienen mayor riesgo de recaída y a la selección de pacientes que pueden beneficiarse de una terapia más efectiva. Este enfoque es útil teniendo en cuenta que la población colombiana es genéticamente heterogénea, con fracciones variables de ascendencia europea, indígena americana y africana que podrían afectar el comportamiento del tumor en la respuesta al tratamiento.

Investigadora: Alba Lucía Cómbita.

Coinvestigador: Jovanny Zabaleta (Louisiana State Universisty)

Estudiante: Michelle Guevara, Doctorado en Oncología 

Subtipos moleculares y ancestría en cáncer de próstata

En cáncer de próstata se está analizando la prevalencia de subtipos moleculares descritos a nivel mundial, con el fin de analizar su potencial como biomarcadores pronóstico y terapéutico y el efecto de la ancestría sobre este tipo de asociación. De igual forma se están usando las alteraciones moleculares descritas en los subtipos para valorar la heterogeneidad en la multiclonalidad del cáncer de próstata. Los proyectos vinculados son: Análisis molecular de la multifocalidad en cáncer de próstata como proceso de entendimiento del modelo de carcinogénesis de la enfermedad (concluido), Análisis de alteraciones moleculares de SPOP, FOXA1 e IDH1 en cáncer de próstata de población colombiana y sus posibles implicaciones en el pronóstico (concluido), Análisis de subtipos moleculares y polimorfismos de un solo nucleótido como biomarcadores de progresión de cáncer de próstata en pacientes colombianos con diversas ancestrías genéticas (aprobado).

Investigadores: Martha Lucía Serrano, María Carolina Sanabria.

Estudiantes: Yenifer Yamile Segura, MS en Bioquímica, Wendy Johana Montero, MS en Bioquímica. 

Identificación de biomarcadores de recurrencia bioquímica en cáncer de próstata localmente avanzado

En este proyecto se evaluaron genes diferencialmente expresados en pacientes con y sin recurrencia bioquímica, se identificaron tres genes que al ser combinados en una firma génica mostraron asociación con la supervivencia libre de recurrencia bioquímica a cinco años en pacientes tratados con prostatectomía radical. Actualmente estamos estudiando el papel biológico de estos biomarcadores en tumores de pacientes con recaída. Adicionalmente, estamos trabajando en la búsqueda de biomarcadores para la detección temprana del cáncer de próstata a partir de muestras de orina, lo cual podría mejorar el diagnóstico temprano y la definición del grado de agresividad e indolencia de este tipo de cáncer. Los proyectos vinculados son: Caracterización de perfiles de expresión génica en los grupos de riesgo de recurrencia bioquímica en adenocarcinoma de próstata e Identificación de biomarcadores de detección temprana de adenocarcinoma de próstata en orina.

Investigadores: Alba Lucía Cómbita, María Carolina Sanabria, Martha Lucía Serrano, Jovany Zabaleta (Louisiana State University).

Postdoctorado: Natalia Acosta.

Estudiantes: Dayanne, Rodríguez Doctorado, Sergio Fabián Rodríguez MS 

Perfiles moleculares del cáncer colorrectal en diferentes poblaciones colombianas.

La incidencia y mortalidad por cáncer colorrectal (CCR) son variables entre regiones de Colombia; esto puede estar influenciado por la ancestría. El CCR en estadios tempranos es curable hasta en el 90% de los casos, sin embargo, se diagnostica principalmente en estadios tardíos; debido a que no existen pruebas poco invasivas y con alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico temprano de esta enfermedad. Nos planteamos buscar biomarcadores de susceptibilidad mediante estudios de variantes genéticas comunes en una muestra multiregional de casos y controles de Colombia, incluyendo dentro de los análisis las proporciones de ancestría genética. Encontramos diferencias importantes en la estructura genética de las poblaciones colombianas, en concordancia con nuestra historia desde la colonización, y que las proporciones de ancestría se asociaron al riesgo de tumores colorrectales.

Investigadores: María Carolina Sanabria, Martha Lucía Serrano, Gustavo Hernández.

Perfil de mutaciones en genes de reparación y su asociación con subtipos moleculares e infiltrado inmune en cáncer de mama triple negativo y cáncer de ovario en mujeres colombianas

El subtipo de cáncer de mama TN constituye el 10 – 20% de todos los cánceres de mama, es el subtipo más agresivo, y se caracteriza por un alto grado histológico y un alto infiltrado inmune. Se han descrito de 6 subtipos de TN, incluyendo el inmunomodulador (IM). Se considera que estos tienen una heterogeneidad molecular importante que impacta el pronóstico y la respuesta a tratamientos, y que está explicada en parte por diferencias en la inestabilidad genómica y magnitud del infiltrado inmune. En cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC) asociado a mutaciones BRCA1/2, se ha reportado una mayor carga mutacional por un déficit en el sistema de reparación por recombinación homóloga. En HGSOC/endometrioides se han identificado 4 subtipos moleculares, incluyendo el inmunoreactivo. En este estudio se evaluará el perfil molecular tumoral de los cánceres de mama TN y cánceres de ovario de mujeres colombianas, se caracterizarán según la heterogeneidad del infiltrado inmune y las mutaciones germinales y somáticas en genes de diferentes vías de reparación. Adicionalmente se explorará la influencia de la ancestría genética sobre dicha heterogeneidad teniendo en cuenta la asociación entre ancestría africana y el subtipo TN reportada previamente.

Investigadores: Maria Carolina Sanabria, Silvia Juliana Serrano

Co-investigadores: Lina María Trujillo, Ana Lucía Rivera, Juan Carlos Mejía, Sandra Díaz, Martha Lucía Serrano (Universidad Nacional)

Publicaciones

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• Serrano-Gomez, S.J., Sanabria-Salas, M.C. & Fejerman L. Breast Cancer Health Disparities in Hispanics/Latinas. Curr Breast Cancer Rep. 2020; 12, 175–184.Link: https://link.springer.com/article/10.1007/s12609-020-00370-3 


• Marker KM, Zavala VA, Vidaurre T, Lott PC, Vásquez JN, Casavilca-Zambrano S, Calderón M, Abugattas JE, Gómez HL, Fuentes HA, Picoaga RL, Cotrina JM, Neciosup SP, Castañeda CA, Morante Z, Valencia F, Torres J, Echeverry M, Bohórquez ME, Polanco-Echeverry G, Estrada-Florez AP, Serrano-Gómez SJ, Carmona-Valencia JA, Alvarado-Cabrero I, Sanabria-Salas MC, Velez A, Donado J, Song S, Cherry D, Tamayo LI, Huntsman S, Hu D, Ruiz-Cordero R, Balassanian R, Ziv E, Zabaleta J, Carvajal-Carmona L, Fejerman L; COLUMBUS Consortium. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer Is Associated with Indigenous American Ancestry in Latin American Women. Cancer Res. 2020;80(9):1893-1901.  Link: https://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/80/9/1893.full.pdf 


• Rey-Vargas L, Sanabria-Salas MC, Fejerman L, Serrano-Gómez SJ. Risk Factors for Triple-Negative Breast Cancer among Latina Women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019;28(11):1771-1783. Link: https://cebp.aacrjournals.org/content/cebp/28/11/1771.full.pdf 


•  Zavala VA, Serrano-Gómez SJ, Dutil J, Fejerman L. Genetic Epidemiology of Breast Cancer in Latin America. Genes (Basel). 2019;10(2). Link: genes-10-00153.pdf


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• Cruz-Rodriguez N, Combita AL, Enciso LJ, Raney LF, Pinzon PL, Lozano OC, Campos AM, Peñaloza N, Solano J, Herrera MV, Zabaleta J, Quijano S. Prognostic stratification improvement by integrating ID1/ID3/IGJ gene expression signature immunophenotypic profile in adult patients with B-ALL. J Exp Clin Cancer Res. 2017 Feb 28;36(1):37. Link: https://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC5331651&blobtype=pdf 


•  Sanabria-Sala MC, Hernández-Suárez G, Umaña-Pérez A, Rawlik K, Tenesa A, Serrano López ML, Sánchez De Gómez M, Rojas MP, Bravo LE, Albis R, Plata JL, Green H, Borgovan T, Li L, Majumdar S, Garai G, Lee E, Ashktoab H, Brim H, Li L, Margolin D , Fejerman L, Zabaleta J. IL1B-CGTC haplotype is associated with colorectal cancer in admixed individuals with increased african ancestry. Sci Rep. 2017;7:41920 Link: https://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC5291207&blobtype=pdf 


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• Rowlatt A, Hernández-Suárez G, Sanabria-Salas MC, Serrano-López M, Rawlik K, Hernández-Illan E, Alenda C, Castillejo A, Soto Jl, Haley Cs, Tenesa A. The heritability patterns of DNA methylation in normal human colorectum. Human Molecular Genetics. 2016, 25(12):2600-2611. Link: https://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC5409088&blobtype=pdf 


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• Montero W, Sanabria C, Serrano ML. Speckle type POZ adaptor protein (SPOP) its role in cancer. Aceptado para publicación. Revista Colombiana de Cancerología.


• Segura Y, Sanabria C, Varela R, Mesa J, Serrano M. Decoding the heterogeneous landscape in the development prostate. Aceptado para publicación Oncology Letters


• Acosta-Vega NL, Varela R, Mesa JA, Garai J, Baddoo MC, Gómez-Gutiérrez A, Serrano-Gómez SJ, Serrano M, Zabaleta J, Combita AL, Sanabria-Salas MC. Transcriptome analysis of prostate cancer tissue identifies a three gene-based candidate signature associated with recurrence after radical prostatectomy in Latin American men.  Frontiers in Oncology, section Molecular Cellular Oncology. Sometido.